Boehringer Ingelheim 公司的研究人员筛选测试了一系列 1,1'-螺旋-取代六氢血卟啉衍生物，作用是强效的极性胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂，拟用于治疗心血管疾病。在所筛选的化合物中，对 BI-415756 开展了进一步测试，并与 III 期临床在研 CETP 抑制剂安塞曲匹（anacetrapib）进行比较，后者的溶解度较差，在人体内的终末半衰期较长。BI-415756 对人体 CETP 的 FTIC50 值为 58 nM，安塞曲匹的 FTIC50 为 28 nM。BI-415756 和安塞曲匹对人血浆中人体 CETP 的 IC50 值分别为 200 和117 nM。BI-415756 和安塞曲匹对 H295R 细胞的醛固酮无明显作用（EC50 = > 10 mcM）。BI-415756 在 pH 值为 3 时表现出良好的溶解度 (300 mcg/mL)。食蟹猴使用剂量最高达 100 mg/kg 未见明显作用。人 CETP 转基因雄性小鼠中，在观察期限内，每日一次口服 3 mg/kg 治疗 1 – 5 天，BI-415756（1、3 和 10 mg/kg）呈剂量依赖性抑制了 CETP 活性，从血浆、肝脏、肾脏、睾丸和脂肪组织完全消除不同于安塞曲匹（10 mg/kg q.d.，第 1–5 天口服），结果有利。观察到活体内药效与 BI-415756血浆浓度良好相关。转基因人体 CETP/人载脂蛋白 B-100 小鼠中，BI-415756（1、3 和 10 mg/kg）分别使 HDL 胆固醇升高 23.5%、32.3% 和 37.2%，而 3 和 10 mg/kg剂量安塞曲匹使之分别升高 17.3% 和29.6%。第 14 天时 BI-415756 还使 LDL 胆固醇分别降低26.2%、49% 和 60%，而安塞曲匹使之分别降低 32.7% 和 38.9% (Trieselmann, T. et al.23rd Int Symp Med Chem (Sept 7-11, Lisbon) 2014, Abst LE087).
专利文献中介绍过该化合物（WO 2011101424；WO 2012110599；WO 2013024149）。
摘自汤森路透药物快讯
蜀ICP备10000600号
