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AZD-4320 是一种 BH3 模拟物，对凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 Bcl-W 都有选择性，但对 Mcl-1 并无选择性。临床前研究中，BH3 模拟物对小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系表现出强效活性；但 II 期研究中并未复现这种活性，有人指出 Mcl-1 对这类药物可能具有耐药机制。英国曼彻斯特癌症研究所的研究人员与 AstraZeneca 公司合作，调查了可降低 Mcl-1 蛋白水平的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶 pim-1、-2 和 -3 的 ATP 竞争抑制剂 AZD-1208 能否通过降低 Mcl-1 水平而使 SCLC 对 AZD-4320 敏感。在 SCLC 细胞系的一套检查中，单用 AZD-1208 治疗 72 小时导致不完全的生长抑制，浓度 > 10 mcM 方有细胞死亡。用 6 个 SCLC 细胞系的一套试验中，AZD-4320 和 AZD-1208 组合作用的剂量反应测定中，AZD-1208 使所有细胞系对 AZD-4320 的敏感性增加 10 - 1000 倍。这种组合对 H2171 SCLC 异种移植小鼠模型也有效。AZD-1208 30 mg/kg 每日一次治疗 7 天及 AZD-4320 20 mg/kg 每日仅一次，与单药或赋形剂对照剂相比，导致肿瘤生长明显受到抑制。计划日后开展研究评价 AZD-1208 和 AZD-4320 药效学作用，研究取自患者外植物模型中患者使用这种组合对标准治疗的反应 (Sloane, R. et al.10th NCRI Cancer Conf (Nov 2-5, Liverpool) 2014, Abst A131)。

摘自汤森路透药物快讯