Mitsubishi Tanabe Pharma 公司在临床前研究中鉴定了新型磷酸二酯酶 PDE10A 抑制剂 MT-3014 的药理特点。活体外研究中，MT-3014 对 PDE10A 的选择性是其他 52个靶蛋白选择性的 1000 倍，包括各种酶和离子通道；MT-3014 的 PDE10A IC50 值为 0.36 nM，而 PDE1A3 则 > 10000 nM。大鼠模型中，活动过度研究（MK-801 0.075 mg/kg 之前 1 小时 0.1、0.3、1 和 3 mg/kg）中 MT-3014 表现出抗精神病药潜效，ED50 值为 0.30 mg/kg，与利培酮相近，自动梭箱条件回避反应中 ED50 值为0.32 mg/kg（0.5、1 和 1.5 mg/kg MT-3014）。与此相比，利培酮的 ED50 值为 0.63 mg/kg。MT-3014 在 0.3、1 和 3 mg/kg 时还具有促认知作用。MT-3014、> 20 和> 40 的前冲动抑制为分别为 40、约 50 和 > 50%，1、3 和 10 mg/kg 利培酮约为 60%。此外，在新奇物识别研究中，MT-3014 组的探查偏好（0.1 和 0.2 mg/kg 时约80%）高于利培酮（0.3 和 0.6 mg/kg 时 > 60%）。副作用 -易患性评价表明，MT-3014 诱发了僵直，并未升高血浆催乳素。口服 21 天的 0.1、0.3 和 1 mg/kg MT-3014 (q.d.)，在观察期内体重增加速度相同；奥氮平 3 mg/kg q.d. 使体重增加得多得多。MT-3014 的总体副作用比当前的抗精神病药轻。这些结果表明 MT-3014 可能是精神分裂症的治疗候选药 (Takakuwa, M. et al.44th Annu Meet Soc Neurosci (Nov 15-19, Washington, D.C.) 2014, Abst 525.18)。
随后一项研究证明多巴胺 D2 受体 (D2-R) 占位与大鼠条件回避反应的抑制作用之间存在关系。还评价了 MT-3014 对条件回避反应和 PDE10A 大脑占位的抑制作用。大鼠口服 MT-3014 (0.25、0.5 和 1 mg/kg) 抑制了条件性回避反应，达峰时间为 1 小时，ED50 值为 0.52 mg/kg。这种作用随时间减弱，3、5 和 7 小时的 ED50 值分别为0.54、0.69 和 0.89 mg/kg。MT-3014 血浆浓度亦呈剂量依赖性升高；0.5 mg/kg 时 1 小时的血浆浓度为 50.1 ng/mL，24 小时为 0.8 ng/mL。这些结果与对条件回避反应的抑制作用相关。使用 PDE10A PET示踪剂 [11C]IMA-107 评价了脑 PDEA10 占位，发现 MT-3014 的 PDE10A 占位与其血浆浓度相关，EC50 值为 58.0 +/- 5.8 ng/mL，此时血浆浓度几乎与条件回避反应相同 (Watanabe, Y. et al.44th Annu Meet Soc Neurosci (Nov 15-19, Washington, D.C.) 2014, Abst 525.19).
摘自汤森路透药物快讯
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